המתנגדים למזון מהונדס גנטית כוללים מגוון רחב של קבוצות עניין, החל מגרינפיס, דרך אגודות חקלאים וכלה בכנסיות נוצריות וכדומה. התנגדותם מרוכזת בשלושה תחומים:
ראשית, שינוי גנטי הוא נגד הטבע ולכן מזיק. התומכים השיבו כי היבולים של היום הם כבר לא זנים פרימיטיביים, אחרת הירקות שאנשים אוכלים צריכים להיות זהים לדשא שבעלי חיים אוכלים.
שנית, לאחר שגנים עם עמידות לקוטלי עשבים או פונקציות רעילות להריגת מזיקים מוכנסים לצמחים, האם המזון שהם מספקים בטוח לבני אדם? בתגובה לכך הדגישו התומכים כי עד כה לא נמצאו ראיות לכך שמזונות מהונדסים גנטית פוגעים בבריאות האדם, אך ניתן להסיק את השפעתם ארוכת הטווח בלבד, וקשה להשיג ראיות מקיפות כדי לשכנע אנשים.
שלישית, האם ייתכן שקידום צמחים מהונדסים גנטית משפיע בחופזה גם על החקלאות ועל הסביבה האקולוגית? קידום גידולים מהונדסים גנטית העמידים לקוטלי עשבים עשוי לעודד חקלאים לעשות שימוש יתר בקוטלי עשבים, ובכך לפגוע או אפילו להיכחד של כמה יבולים שאינם עיקריים. חקלאים רבים במדינות מתפתחות משתמשים ביבולים שאינם עיקריים כמו מזון משלים או כהזנה. מינהל הדיג וחיות הבר של ארה"ב גילה כי 74 מיני צמחים נמצאים בסכנת הכחדה על ידי ההשפעות של קוטלי עשבים.